Рак шейки матки (РШМ) остается важной проблемой здоровья женщин репродуктивного возраста [1, 2, 3, 4, 5, 6]. У 70-80 % больных инвазивным РШМ диагностируют плоскоклеточный рак, у 10-20 % — аденокарциному [6, 7]. Аденокарциномы характеризуются более агрессивным ростом, большей частотой возникновения отдаленных метастазов, худшей пятилетней выживаемостью пациенток и требуют несколько иного подхода при лечении, прежде всего, при выборе препаратов для химиотерапии [8]. Определение гистологического типа РШМ могло бы позволить своевременно подбирать наиболее эффективное лечение.

По сравнению с компьютерной томографией (КТ) и позитронно-эмиссионной компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) магнитно-резонансная томография (МРТ) имеет преимущество при выявлении и стадировании локально ограниченного РШМ; в случае распространенного РШМ КТ и МРТ одинаково эффективны; ПЭТ-КТ рекомендуется для обнаружения рецидивов и метастазов в лимфатических узлах [1, 9, 10]. Для дифференциации доброкачественных и злокачественных опухолей широко используется динамическая МРТ с контрастным усилением (ДМРТКУ) [1], но применение этого метода для выявления различных гистологических типов РШМ пока описано не было. С этой целью проводили MPT-исследование с получением диффузионно-взвешенных изображений (ЦВИ) и построением карт измеряемого коэффициента диффузии (ИКД-карт) [11, 12]. Мы предположили, что изображения, полученные с помощью ДМКРТКУ, могут быть информативнее ДВИ с построением ИКД-карт и Т2-взвешенных изображений (Т2ВИ) в дооперационном определении гистологического типа рака шейка матки (плоскоклеточный рак или аденокарцинома) и, возможно, степени дифференцировки опухоли. В настоящей работе были поставлены следующие задачи:

• определить, есть ли различия между кривыми интенсивности накопления гадобутрола при ДМРТКУ для разных гистологических типов РШМ;
• определить, есть ли различия в интенсивности и однородности сигнала от опухолевых тканей разного гистологического типа на отсроченных постконтрастных изображениях, полученных при ДМРТКУ;
• определить, есть ли различия в интенсивности сигнала для разных гистологических типов РШМ на Т2ВИ без подавления сигнала от жировой ткани и с его подавлением;
• оценить чувствительность и специфичность метода ДМРТКУ для оценки гистологического типа РШМ и степени дифференцировки опухоли.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследование было проведено на базе Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина. В нем приняли участие 90 женщин в возрасте 23-78 лет (средний возраст — 43,5 года) с гистологически подтвержденным раком шейки матки стадий llb-IVb и медианой объема поражения, равной 43,3 (22,6; 92,9) см³ (в скобках указаны 1 и 3-й квантили). Распределение пациенток по подгруппам в зависимости от гистологического типа РШМ и степени дифференцировки опухоли представлены в табл. 1. Различия между подгруппами по возрасту и объему опухолевого поражения были недостоверны (р >0,05).

Критериями включения являлись: подозрение на РШМ и необходимость выбрать тактику лечения при верификации диагноза; верифицированный диагноз и необходимость уточнить размеры опухоли, глубину инвазии, прорастание параметрия, поражение лимфоузлов и прилежащих структур; повышенный уровень содержания антигена плоскоклеточной карциномы (squamous cell carcinoma antigen, SCCA) при сомнительных результатах трансвагинального ультразвукового исследования. К критериям исключения отнесли: общее тяжелое состояние пациента (соматическое, психическое), делавшее невозможным сохранение им неподвижности; гиперчувствительность к компонентам магнитно-резонансного контрастного средства (МРКС); наличие в теле пациента металлических имплантатов и вживленных электронных устройств (клипс, водителей ритма и т. п.); клаустрофобию; тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; почечную недостаточность (скорость клубочковой фильтрации — менее 30 мл/мин); выраженная печеночная недостаточность; избыточный вес пациента, превышающий максимально допустимую нагрузку на стол томографа.

При подготовке к исследованию пациенткам назначали 2-хдневную диету с запретом на газообразующие продукты. За день до исследования они должны были принять слабительное средство в стандартной дозе и/или не менее чем за 12 ч до исследования сделать очищающую клизму. В день исследования (но не позже чем за 2 ч до него) был разрешен легкий завтрак, богатый углеводами, с минимальным количеством жидкости. За 10-15 мин до исследования следовало принять спазмолитическое средство дротаверин («Но-Шпа», «ГНЦ «Ниопик», Россия) перорально в дозе 40-80 мг либо, при отсутствии в анамнезе запоров, антиперистальтическое средство — гиосцина бутилбромид («Бускопан», Boehringer Ingelheim, Германия) в дозе 10 мг. Исследования проводили при малом наполнении мочевого пузыря.

Сканировали на аппаратах Magnetom Espree 1.5Т и Magnetom Skyra З.0Т (Siemens, Германия) с использованием многоканальной 12-элеметной приемной катушки «для тела», которую укладывали на область малого таза пациенток, размещенных в приборе в положении «на спине» (supine), с центрированием на 2-3 см выше лобка. Использовали следующие виды изображений (во всех случаях — в аксиальной проекции):

1. Т2-взвешенные изображения (Г2ВИ) без подавления сигнала от жировой ткани;
2. Т2ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани;
3. ДВИ с подавлением сигнала от жировой ткани с автоматическим построением ИКД-карт по значениям b-фактора, равным 50, 800, 1000;
4. Т1-взвешенные изображения (Т1ВИ) до введения МРКС;
5. Т1ВИ в процессе динамического исследования (ДМРТКУ) (keyhole imaging) [13] с частотным подавлением сигнала от жировой ткани — 35 серий по 4,8 с каждая. Для уменьшения зависимости от неоднородности подавления МР-сигнала от жировой ткани и более точного определения зоны накопления МРКС МР-томограммы до контрастирования вычитали из соответствующих томограмм, полученных в разное время после введения МРКС. Общее время наблюдения — 125 с после появления МРКС в опухоли;
6. Т1ВИ после введения МРКС в отсроченную фазу (3-4 мин после введения) с подавлением сигнала от жировой ткани. Технические параметры использованных последовательностей приведены в табл. 2.

Для проведения ДМРТКУ вводили внутривенно водорастворимое внеклеточное 1,0 М МРКС гадобутрол («Гадовист», Bayer, Германия) в дозе 7,5 мл (примерно 0,1 ммоль/кг массы тела) со скоростью 2,5-3,0 мл/с. Двойная концентрация гадолиния в этом препарате позволяет вводить меньший объем средства и при этом благодаря высокой реактивности гадобутрола получать изображения более высокого качества [14]. Гадобутрол относится к макроциклическим гадолинийсодержащим препаратам, имеющим наименьший риск развития нефрогенного системного фиброза [15].

На МР-изображениях оценивали следующие параметры:

• интенсивность сигнала, т. е. насколько яркой или темной кажется структура на фоне окружающих тканей, а при количественном анализе — среднее значение интенсивности сигнала (ИС) в области интереса (region of interest, ROI), измеренное в усл. ед.;
• неоднородность сигнала, т. е. наличие и степень выраженности неравномерности распределения сигнала структуры на фоне окружающих тканей, а при количественном анализе — разброс значений интенсивности сигнала внутри ROI, которая может быть оценена как абсолютное значение стандартного отклонения интенсивности сигнала (СО ИС, усл. ед.) или отношение стандартного отклонения к величине интенсивности сигнала (безразмерная величина) внутри ROI.

Как следует из описания, эти характеристики доступны для простого визуального анализа, однако, используя стандартный интерфейс рабочей станции, можно установить их референсные значения. При измерении изменений интенсивности МР-сигнала на изображениях всех типов использовали данные об ИС и СО ИС в выбранных вручную ROI ткани шейки матки и большой ягодичной мышцы, по которой нормировали МР-сигнал (выбирали участки размером не менее 15 пикселей), т. е. интенсивность сигнала дополнительно оценивали как отношение ИС в области, соответствующей РШМ, к ИС мышцы.

Используя изображения, полученные при вычитании МР-томограмм до и после введения МРКС, по данным ДМРТКУ строили графики (рис. 1) изменения ИС и его СО в зависимости от времени при ДМРТКУ и определяли ИС и его СО в тех же участках на постконтрастных изображениях в отсроченную фазу. Для каждого графика определяли точку перегиба, после которой скорость накопления МРКС опухолью менялась: к начальному и конечному участкам кривых проводили касательные, и точку их пересечения считали точкой перегиба графика (точкой изменения скорости изменения сигнала). В связи с вариабельностью положения точки перегиба она была принята за нуль отсчета времени t при расчете, однако в таблицах приведено время от появления гадобутрола в опухоли. Относительную интенсивность сигнала (ОИС(t)) вычисляли по формула , где OИC(t) — относительная интенсивность сигнала в конкретный момент времени t, отсчитанный от точки перегиба, ИС(0) — интенсивность сигнала в точке перегиба, ИС(t) — интенсивность сигнала в определенный момент времени t (в настоящей статье представлены t = 15, 30, 60 и 110 с после точки перегиба).

Обработку и статистический анализ полученных данных осуществляли при помощи программных пакетов Miscrosoft Excel 10 с надстройкой Addinsoft XLStat (Addinsoft, США) и Statistica 10.0 (StatSoft, США) с применением критериев Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса, Данна и анализа ROC-кривых (reciever operator curves).

Исследование было одобрено Комитетом по этике научных исследований Российской медицинской академии последипломного образования (Протокол № 8 от 14.06.2016).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

После введения МРКС для опухолей обоих типов наблюдали фазу быстрого интенсивного накопления контрастного вещества с соответствующим изменением ИС длительностью около 10-20 с (медиана — 15 с) после появления гадобутрола в опухоли (рис. 2). Эта фаза завершалась точкой перегиба на кривой зависимости ИС от времени. В дальнейшем для аденокарцином было характерно более интенсивное изменение МР-сигнала с последующим более быстрым и ровным накоплением гадобутрола (р <0,003–0,040). Для плоскоклеточного рака интенсивность МР-сигнала после отметки в 15 с была ниже и были характерны две фазы на кривых зависимости ИС от времени после появления гадобутрола в опухоли: короткая фаза относительно медленного накопления контрастного вещества в течение 60 с после точки перегиба (или с 15 по 75 с после появления гадобутрола в опухоли) с последующим выходом на плато или даже снижением МР-сигнала к 125 с после появления гадобутрола в опухоли.

Различия между аденокарциномой и плоскоклеточным раком, выявленные при анализе ИС и СО ИС на Т2ВИ с частотным подавлением сигнала от жировой ткани, а затем — на Т1ВИ при ДМРТКУ и в отсроченную фазу после введения МРКС, приведены в табл. 3 и табл. 4. На Т2ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани аденокарциномы характеризуются более интенсивным и более однородным сигналом по сравнению с плоскоклеточным раком (р <0,03–0,05). При ДМРТКУ, начиная с 20 с после появления гадобутрола в опухоли, ИС и скорость ее изменения на Т1ВИ для аденокарцином также достоверно выше (р <0,003–0,040). На постконтрастных изображениях в отсроченную фазу низкодифференцированные аденокарциномы характеризуются более однородным сигналом по сравнению с умеренно- и высокодифференцированными аденокарциномами и плоскоклеточным раком любой степени дифференцировки, а высокодифференцированные аденокарциномы характеризуются более неоднородным сигналом по сравнению с аденокарциномами другой степени дифференцировки и плоскоклеточным раком любой степени дифференцировки (р <0,03). Для плоскоклеточного рака достоверных различий нет.

В связи с наличием на кривых для плоскоклеточного рака дополнительного перегиба в точке около 75 с после появления гадобутрола в опухоли дополнительно оценили отношение сигнала в этой точке и в конечной точке (125 с). Это отношение для плоскоклеточного рака оказалось близким к единице в связи с выходом на плато, а для аденокарциномы — 1,1 (р <0,02). Именно этот параметр, а также относительная интенсивность сигнала через 75 с после появления гадобутрола в опухоли оказались наиболее чувствительными и специфичными параметрами (табл. 3). При оптимизации точности (достижении максимального значения суммы чувствительности и специфичности) они составляют около 0,75 для опухолей обоих типов.

Анализ ROC-кривых также подтвердил тот факт, что именно особенности накопления гадобутрола наилучшим образом характеризуют гистологический тип опухоли. Дополнительные параметры, достоверно отличающиеся для аденокарцином и плоскоклеточного рака, получаемые при анализе Т2ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани (ИС по абсолютному значению, нормированное к ИС ягодичной мышцы, СО ИС), должны играть вспомогательную роль. Чтобы понять их значение для комплекса МРТ-характеристик предлагаемого подхода, построили модель на основе бинарной логистической регрессии. Это позволило оценить общую чувствительность и специфичность метода при использовании комбинации параметров: при оптимизации точности они стали составлять 0,80 и 0,86 соответственно для аденокарциномы (или 0,86 и 0,80 — для плоскоклеточного рака).

Постконтрастные изображения в отсроченную фазу оказались полезными для определения степени дифференцировки клеток опухоли: они позволяют высокочувствительно и высокоспецифично различать низко- и высокодифференцированные аденокарциномы. Первые характеризуются более однородным сигналом, чувствительность и специфичность при площади под ROC-кривой, равной 0,90, для них составляют 0,75 и 0,96 соответственно. Вторые, напротив, характеризуются более неоднородным сигналом и при площади под ROC-кривой, равной 0,88, определяются с чувствительностью и специфичностью около 1,00 и 0,83 соответственно.

Для значений ИКД-карт при измерении в участке опухоли размером 15–30 пикселей достоверных различий между опухолями двух типов выявить не удалось (р = 0,21).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты, полученные другими исследователями на достаточно больших выборках (80 и 112 пациенток), показали возможность выявления достоверных различий между аденокарциномой и плоскоклеточным раком различной степени дифференцировки по значению ИКД в ткани опухоли [11, 12]. Авторы подчеркивают, что результаты МРТ могут быть значимы для уточнения или подтверждения результатов гистологического исследования, в том числе для предотвращения врачебной ошибки. Однако в обеих работах производили вычисление среднего ИКД во всем объеме опухоли, что требовало обработки каждого среза, на котором выявляли РШМ. Подобный способ измерения крайне трудоемок и едва ли может быть предложен в качестве рутинного в клинической практике даже в крупных специализированных центрах. В нашей работе установить взаимосвязь ИКД с гистологическим типом опухоли, применяя более простой метод измерения (при выборе ROI в 15–30 пикселей), не удалось. Кроме того, существует проблема точности воспроизведения и построения ИКД-карт, особенно при использовании данных всего с двумя или тремя значениями b-фактора [16, 17, 18]. Описанная нами методика проще и легче воспроизводится. При этом ДМРТКУ имеет значение не только для диагностики, но и для прогноза исхода при РШМ. По данным Lund и соавт. [19], низкий уровень контрастного усиления при проведении ДМРТКУ ассоциируется с более негативным прогнозом в сравнении с высоким уровнем контрастного усиления.

Кроме того, по результатам ДМРТКУ было выявлено отличие кривых накопления МРКС для плоскоклеточного рака и аденокарциномы. Можно предположить возможность построения для аденокарциномы двухкомпартментной фармакокинетической модели [20] накопления гадобутрола (кровь-ткань опухоли), а для плоскоклеточного рака — более сложной трехкомпартментной модели. Последнее объясняется, возможно, наличием (частичным сохранением?) базальной мембраны по внутренней поверхности эпителия слизистой шейки матки, и это может влиять на выбор терапии, т. к. определяет тип кровоснабжения и в конечном итоге — биодоступность опухоли для химиопрепаратов.

ВЫВОДЫ

Динамическая магнитно-резонансная томография с контрастным усилением позволяет с высокой степенью достоверности предположить гистологический тип рака шейки матки (аденокарцинома или плоскоклеточный рак) на дооперационном этапе, опираясь на данные Т1-взвешенных изображений о накоплении контрастного вещества, и даже определить высокую степень дифференцировки аденокарциномы на основе анализа постконтрастных изображений (таким аденокарциномам достоверно свойствен наиболее неоднородный сигнал). Однако описанный метод не позволяет полностью отказаться от проведения биопсии и других методов гистологической верификации диагноза и может быть рекомендован только как уточняющий инструмент диагностики.