ISSN Print 2070–7320
ISSN Online 2070–7339
Вестник РГМУ
НАУЧНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ РНИМУ ИМЕНИ Н. И. ПИРОГОВА
МЕТОД
Возможность проведения фотон-захватной терапии с использованием 6 МВ фотонного излучения
Информация об авторах
1 Лаборатория методов и технологий лучевой терапии, отдел радиационных технологий медицинского назначения,Федеральный медицинский биофизический центр имени А. И. Бурназяна, Москва
2 Лаборатория радионуклидных и лучевых технологий в экспериментальной онкологии, НИИ клинической и экспериментальной радиологии,Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина, Москва
3 Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», Москва
4 ООО «МедСервис», Москва
Для корреспонденции: Алексей Андреевич Липенгольц
Каширское шоссе, д. 24, г. Москва, 115478; ur.liam@stlognepil
Информация о статье
Вклад всех авторов в работу равнозначен: подбор и анализ литературы, планирование исследования, сбор, анализ и интерпретация данных, подготовка черновика рукописи, внесение исправлений.
Статья получена: 25.08.2017
Статья принята к печати: 30.08.2017
Опубликовано online: 31.10.2017
|
Фотон-захватная терапия (ФЗТ) — это новый бинарный метод лучевой терапии. Особенностью ФЗТ является возможность локального увеличения поглощенной дозы в опухоли без сопутствующего повышения облучения окружающих нормальных тканей. Это достигается за счет использования специальных препаратов, содержащих элементы с порядковым номером Z > 52 (I, Gd, Au, Bi и др.). Такие элементы имеют большую поглощающую способность, чем элементы, составляющие биологические мягкие ткани, и при ФЗТ выступают в роли дозоповышающего агента (ДПА).
По графику массовых коэффициентов поглощения энергии μen для различных элементов (рис. 1) видно, что разница в поглощающей способности существует лишь для ионизирующего фотонного излучения в диапазоне энергий от 30 до 300–500 кэВ в зависимости от порядкового номера Z-элемента [1]. Данный диапазон относится к ортовольтному рентгеновскому излучению, и в большинстве работ по исследованию ФЗТ используют источники ионизирующего фотонного излучения именно этого диапазона [2, 3, 4, 5, 6, 7].
Очевидно, что для фотонного излучения с энергией более 500 кэВ разница в поглощающей способности между ДПА и мягкими тканями пренебрежимо мала. Однако в ряде экспериментальных работ (как in vitro, так и in vivo) было показано, что увеличение противоопухолевого эффекта облучения после предварительного введения определенных химических соединений, содержащих ДПА, наблюдалось и для излучений мегавольтного диапазона — 6 МВ и более [8, 9, 10, 11, 12, 13]. Такие результаты были получены главным образом для соединений платины, наночастиц золота и наноструктур с гадолинием. Основываясь на этих данных, некоторые исследователи описали возможные механизмы увеличения поглощенной дозы за счет взаимодействия 6 МВ излучения с ДПА [14, 15, 16]. В этих работах предполагается, что за счет рассеяния первичного излучения в объеме опухоли создается достаточное количество низкоэнергетических фотонов, способных заметно взаимодействовать с ДПА, находящимися в опухоли. В соответствии с расчетами авторов в результате взаимодействия ортовольтного излучения с ДПА происходит интенсивная ионизация среды, окружающей атом ДПА, на расстоянии порядка нескольких нанометров от атома. Такая ионизация приводит к образованию большого количества активных радикалов, способных воздействовать на биологические структуры на существенно большем расстоянии от атома (порядка нескольких миллиметров).
Другими исследователями было проведено экспериментальное измерение возможного увеличения поглощенной дозы на атомах ДПА при облучении 6 МВ излучением при помощи полимерных гелевых дозиметров и ЭПР-дозиметров (ЭПР — электронный парамагнитный резонанс), в состав которых вводились атомы ДПА. В работе [17] наличие золота в концентрации 18 мг/мл в составе полимерного гелевого дозиметра не позволило достоверно зафиксировать увеличение поглощенной дозы. В работе [18] измерения при помощи аланинового ЭПР-дозиметра, содержавшего золото в концентрации 30 мг/мл, показали увеличение поглощенной дозы на 10 %.
Таким образом, возникает вопрос: чем объяснить терапевтический эффект ФЗТ с 6 МВ излучением — физическим увеличением поглощенной дозы или радиомодификацией опухолевых клеток? В поисках ответа на него нами было проведено исследование увеличения поглощенной дозы в водной среде, содержащей атомы йода в качестве ДПА, при облучении 6 МВ фотонным излучением. В отличие от предыдущих экспериментальных исследований — с использованием полимерных гелевых дозиметров и аланиновых ЭПР-дозиметров, в которых мобильность активных радикалов может быть снижена по сравнению с водой — в данном исследовании измерение дозы осуществлялось в водном растворе, где распространению образующихся активных радикалов не препятствуют никакие крупные молекулы, поэтому они могут быть более эффективно зарегистрированы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для измерения повышения дозы в водном растворе, содержащем йод, был использован метод ферросульфатной дозиметрии. Основная сложность количественной оценки поглощенной дозы в присутствии ДПА заключается в том, что вторичное излучение является короткопробежным (от нескольких нанометров для Оже-излучения до нескольких микрометров для фотоэлектронов и характеристического излучения), что накладывает ограничения на применение традиционных методов дозиметрии. Решение проблемы возможно при помощи жидкостной ферросульфатной дозиметрии. В основе метода лежит окисление ионов Fe2+ до Fe3+ высокореакционными продуктами радиолиза воды, образующимися под воздействием ионизирующего излучения. Количество образовавшихся ионов Fe3+ зависит от величины поглощенной дозы ионизирующего излучения и позволяет эту величину определить количественно. Раствор дозиметра можно модифицировать путем добавления в его состав препарата с ДПА. При этом детектирующий агент (ионы трехвалентного железа) располагается в непосредственной близости от атомов ДПА, что позволяет оценить влияние вторичного излучения на суммарную поглощенную дозу.
В качестве дозоповышающего агента был использован йод (Z = 53). Раствор йодсодержащего соединения в форме контрастного средства «Ультравист-370» (Bayer, Германия) в различных концентрациях йода был добавлен непосредственно в раствор ферросульфатного дозиметра. Концентрации йода при этом составили 2,5, 5, 10, 20 и 50 мг/мл. Приготовление раствора ферросульфатного дозиметра осуществлялось по ранее разработанной нами методике [19].
Cпектрофотометрическое измерение оптической плотности раствора на пике поглощения света ионами Fe3+ производится на длине волны 303 нм. Собственный спектр оптического поглощения иопромида не позволяет детектировать пик поглощения железа, по этой причине состав дозиметра был модифицирован путем добавления в него раствора роданида (тиоцианата) аммония NH4SCN. При взаимодействии ионов трехвалентного железа с роданидом возникает тиоцианатный комплекс Fe3+, имеющий оранжево-красную окраску и обладающий пиком оптического поглощения на длине волны 460 нм. Для каждой концентрации йода в облученный йодсодержащий раствор дозиметра в объеме 2 мл был добавлен раствор роданида аммония с концентрацией 0,1 г/мл в объеме 100 мкл, после чего была произведена спектрофотометрическая оценка спектра поглощения и величины пика оптической плотности роданида железа с помощью спектрофотометра Cary 50 (Varian Australia Pty, Австралия).
Увеличение поглощенной дозы выражается через фактор повышения дозы (ФПД): ФПД = Dcontrast/D, где Dcontrast — значение поглощенной дозы в присутствии дозоповышающего агента, полученное по результатам спектрофотометрии облученного дозиметра, и D — поглощенная доза в отсутствие ДПА. Величина поглощенной дозы определялась по предварительно построенной градуировочной кривой для диапазона доз 2,5–20 Гр.
Облучение растворов дозиметра производилось на клиническом линейном 6 МВ ускорителе электронов СЛ75-5-МТ (НИИЭФА, Россия), используемом в отделении радиотерапии Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина. Ускоритель генерирует тормозное излучение с энергией фотонов до 6 МэВ. Облучение дозиметра производилось в пластиковых чашках Петри диаметром 40 мм. Объем дозиметра составлял 2,5 мл в каждой чашке. Время облучения составляло 100 с, что соответствовало величине поглощенной дозы в воде, не содержащей йода, 5 Гр. При облучении намеренно не использовали тканеэквивалентные рассеиватели до и вокруг раствора ферросульфатного дозиметра, т. к. главной целью исследования являлось моделирование условий поверхностного облучения, характерных для исследований in vitro и in vivo (на мышах и крысах с трансплантированными опухолями).
Для каждой концентрации ДПА было выполнено 6 измерений. Для каждой концентрации вычислялась средняя величина поглощенной дозы и ошибка среднего с учетом коэффициента Стьюдента. Статистическая достовер ность различий оценивалась с помощью U-критерия Манна–Уитни.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Градуировочный график зависимости оптической плотности ферросульфатного дозиметра от величины поглощенной дозы в диапазоне 2,5–20 Гр приведен на рис. 2. По нему видно, что зависимость — линейная.
Средние значения фактора повышения дозы для каждой исследованной концентрации представлены в таблице. Для концентрации йода 50 мг/мл наблюдали увеличение поглощенной дозы на 13 %, тогда как для меньших концентраций ФПД статистически достоверно не превышал 1.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Полученные результаты показывают, что для типичных при ФЗТ концентраций ДПА в опухолевых тканях (2–50 мг/мл) клинически значимого увеличения поглощенной дозы при использовании 6 МВ излучения не происходит. При концентрациях йода до 20 мг/мл включительно увеличение поглощенной дозы не превышает неопределенности метода. Для концентрации 50 мг/мл зарегистрировано достоверное увеличение поглощенной дозы на 13 ± 5 %. Полученные результаты хорошо согласуются с результатами измерений, выполненных другими авторами [17, 18]. Необходимо отметить, что концентрации более 20 мг/мл достижимы лишь при внутриопухолевом способе введения ДПА, который не приветствуется медицинским сообществом. Для системного введения препаратов с ДПА типичная их концентрация составляет от 2 до 15 мг/мл [2, 20]. Таким образом, измерения поглощенной дозы при облучении фотонами 6 МВ ускорителя не показали ее заметного увеличения для значимых концентраций йода, что не позволяет ожидать достижения требуемого противоопухолевого эффекта.
ВЫВОДЫ
На основании полученных данных можно утверждать, что применение стандартных клинических терапевтических источников с 6 МВ излучением для фотон-захватной терапии не может обеспечить терапевтически значимого увеличения поглощенной дозы. Наблюдаемый противоопухолевый эффект 6 МВ фотонного излучения при наличии в опухоли атомов дозоповышающих агентов относится скорее к биологическому явлению радиосенсибилизации, чем к физическому увеличению поглощенной дозы в опухоли. Вопрос о возможности применения при ФЗТ 6 МВ излучения без выравнивающего фильтра, отсекающего часть излучения киловольтного и ортовольтного диапазона, требует дополнительных исследований.