Проведение периоперационной антимикробной профилактики (ПАП) с использованием антибактериальных препаратов (АБП) является общемировым стандартом ведения пациентов хирургического профиля и преследует цель снизить частоту развития инфекционных осложнений, в том числе инфекций области хирургических вмешательств (ИОХВ). Любые инфекционные осложнения в послеоперационном периоде негативно сказываются на результатах оперативного вмешательства, удлиняют время пребывания в стационаре, повышают затраты на лечение, потребность в проведении повторных оперативных вмешательств, влияют на показатели общебольничной летальности и требуют проведения дополнительной фармакотерапии [1].

Согласно данным Европейского центра профилактики и контроля заболеваний (ECDC) и Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время отмечается высокая частота инфекционных осложнений, ассоциированных с поли- и панрезистентными штаммами [2, 3].

Проблема растущей резистентности к АБП связана с различными факторами, ведущее значение среди которых имеет неоправданно высокая частота назначения и нерациональный выбор АБП [4]. В связи с этим особое значение приобретают вопросы проведения рациональной антибактериальной терапии в условиях реальной клинической практики [5]. Использование нерациональных доз препаратов, назначение субтерапевтических дозировок АБП как с лечебной, так и с профилактической целью, необоснованная длительность ПАП в послеоперационном периоде (более 24 ч) являются факторами, снижающими эффективность ПАП и способствующими росту антибиотикорезистентности [6, 7].

В РФ активно разрабатываются меры по сдерживанию роста антибиотикорезистентности. Согласно обновленным рекомендациям национальной программы СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии), необходимо активно проводить мероприятия по сдерживанию роста антибиотикорезистентности и контролю за распространением нозокомиальных инфекций в условиях многопрофильных стационаров [8]. При этом важными инструментами реализации данной стратегии являются проведение системного мониторинга распространения антимикробной резистентности и совершенствование мер по осуществлению контроля за оборотом противомикробных препаратов [9].

Таким образом, рациональность назначения АБП в лечебно-профилактических учреждениях в различных клинических ситуациях — это один из способов снижения частоты ИОХВ, риска развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) и сдерживания роста антибиотикорезистентности.

Целью исследования было оценить рациональность и безопасность выбора АБП для проведения ПАП инфекционных осложнений у пациентов после хирургических вмешательств.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен анализ структуры назначения АБП у пациентов хирургического профиля с профилактической целью, рациональности выбора схем ПАП и их соответствия национальным и международным клиническим рекомендациям [1, 10]. В базу данных вносили клинико-демографические данные пациентов (пол, возраст, основное и сопутствующие заболевания, уровень креатинина, клиренс креатинина до и после оперативного вмешательства), информацию о характере оперативного вмешательства (в том числе объем кровопотери и тип операционных ран, наличие осложнений, случаи НПР, режим дозирования АБП для периоперационной профилактики).

Для анализа были отобраны 576 историй болезни пациентов после хирургических вмешательств в период с июня по декабрь 2016 г. в возрасте от 18 до 87 лет; средний возраст (М ± SD) составил 57,4 ± 14,5 года, мужчин — 347 (60,2%), женщин — 229 (39,8%). Подробная характеристика выборки представлена в табл. 1.

По профилю оперативных вмешательств можно выделить следующие группы: общая хирургия (356; 61,8%), кардиохирургия (177; 30,7%), онкохирургия (21; 3,6%). Большинству пациентов проводили плановые оперативные вмешательства (468; 81,3%). Среди типов операционных ран преобладали чистые раны — 310 (53,8%). Инфицированные раны были у 113 (19,6%) пациентов с гнойно-септическими заболеваниями различной локализации. Условно-чистые и контаминированные раны встречались в 70 (12,2%) и 84 (14,6%) случаях соответственно.

В финальный анализ рациональности выбора схем ПАП вошли 481 история болезни в связи с отсутствием в 95 (16,5%) картах достоверной информации о проведении ПАП.

С целью оценки рациональности и безопасности, проводимой ПАП анализировали:
– структуру назначения АБП;
– рациональность выбора препаратов и использованных схем ПАП, время введения, длительность приема АБП;
– частоту случаев НПР.
Рассматривали общую частоту инфекционных осложнений и ИОХВ в послеоперационном периоде.

Дополнительно проведен анализ влияния различных факторов, таких как схемы ПАП, клинико-демографические особенности пациентов (возраст, пол, ИМТ, характер основного заболевания, функционального состояния почек, вид оперативного вмешательства, тип ран, объем кровопотери), на риск развития инфекционных осложнений, общую длительность госпитализации, длительность пребывания в ОРИТ, риск развития НПР, летальность.

Статистический анализ данных проводили с использованием пакета программ статистического анализа STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc., США). Данные представлены в виде средних значений М и стандартного отклонения SD. При выборе метода анализа брали во внимание нормальность распределения выборок, которую оценивали с помощью W-теста Шапиро–Уилка, и однородность дисперсий, которую оценивали с помощью T-теста Фишера (при сравнении двух выборок). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Помимо корреляционного анализа, для сравнения двух независимых переменных непрерывного типа, не подчиняющихся закону нормального распределения, использовали U-тест Манна–Уитни и критерий Колмогорова–Смирнова. Сравнение двух качественных независимых переменных производили с помощью двухстороннего F-теста Фишера либо теста χ2 с поправкой Йетса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенный ретроспективный анализ историй болезни (n = 481) показал, что назначения АБП соответствовали рекомендациям в 207 (43,04%) случаях. В 274 (56,96%) случаях отмечен нерациональный выбор АБП для ПАП без учета типа операционных ран и особенностей оперативного вмешательства. Среди схем для проведения ПАП можно выделить высокую частоту назначения цефалоспоринов (ЦФ) III поколения, ротацию ЦФ I, II, III, IV поколений в течение периоперационного и послеоперационного периода, а также назначение карбапенемов и ингибиторзащищенных аминопенициллинов (ИЗАП) в комбинациях с аминогликозидами (амикацин), метронидазолом и фторхинолонами (ципрофлоксацин) пациентам с чистыми и условно-чистыми ранами. В исследуемой когорте общая частота нарушения сроков проведения ПАП отмечена в 364 (75,7%) случаях. Общее число случаев нарушения режимов дозирования составило 225 (46,8%). Назначение рациональных схем ПАП (207; 43,04%) сопровождалось нарушениями режимов дозирования в 64 (30,9 %) случаях (табл. 2). При этом нерациональный выбор АБП (274; 56,96%) в 364 (75,7%) случаях сопровождался нарушением дли- тельности ПАП (продление более 24–48 ч) с тенденцией к назначению субтерапевтических доз в 161 (58,8%) случае (табл. 2, табл. 3).

Анализ безопасности антибактериальных препаратов для проведения периоперационной профилактики

Ретроспективный анализ медицинской документации показал, что общее количество НПР составило 23 (3,99%) случая, все в группе пациентов, которым длительно проводили ПАП. Не были зафиксированы НПР в группе пациентов, получавших ПАП до операции, и в группе с длительностью ПАП до 48 ч. Таким образом, риск развития НПР возрастает по мере увеличения длительности ПАП (табл. 4). Были отмечены следующие НПР: – антибиотик-ассоциированный колит — 9 (39,1%); – психомоторное возбуждение — 6 (26,1%); – псевдоаллергические реакции — 3 (13,0%); – повышение трансаминаз — 3 (13,0%); – антибиотик-ассоциированная нефропатия (ванкомицин) — 2 (8,6%); – удлинение интервала Q–T — 2 (8,6%). Последующий корреляционный анализ выявил по- ложительные связи между развитием НПР и возрастом (r = 0,109; p = 0,009), длительностью госпитализации (r = 0,291; p < 0,0001), длительностью пребывания в ОРИТ (r = 0,374; p < 0,0001), летальным исходом (r = 0,269; р < 0,0001), уровнем послеоперационных осложнений неинфекционного генеза (r = 0,340; p < 0,0001), уровнем креатинина и клиренсом креатинина в послеоперационном периоде (r = 0,256; p < 0,0001). Отсутствовали корреляционные связи между НПР и наличием аллергоанамнеза (r = 0,039; p = 0,348), рациональностью выбора схем ПАП (r = 0,340; p = 0,387), адекватностью режимов дозирования АБП (r = 0,028; p = 0,504), длительностью ПАП (r = 0,017; p = 0,687) и инфекционными осложнениями (r = 0,032; p = 0,443).

U-тест Манна–Уитни и критерий Колмогорова–Смирнова подтвердили наличие достоверной связи НПР с возрастом, длительностью госпитализации, длительностью пребывания в ОРИТ, длительностью проведения ИВЛ, послеоперационными осложнениями. Однако для летального исхода критерий Колмогорова–Смирнова не достигает достоверных значений, р = 0,121 (табл. 5). Стоит также отметить, что снижение клиренса креатинина в послеоперационном периоде было достоверным предиктором развития НПР на фоне применения АБП.

Частота инфекционных осложнений в послеоперационном периоде

Инфекционные осложнения в послеоперационном периоде были отмечены в 90 (15,6%) случаях, среди которых преобладали ИОХВ (45; 50%) и инфекции нижних дыхательных путей (31; 34,4%; в том числе нозокомиальная пневмония у 24 (77,4%) и нозокомиальный трахеобронхит у 7 (22,6%) пациентов); сепсис (7; 7,8%); интраабдоминальные инфекции (6; 6,7%); инфекция мочевыводящих путей (1; 1,1%); инфекционный эндокардит (1; 1,1%). Частота инфекционных осложнений у пациентов с различными типами операционных ран представлена в табл. 6.

ПАП проводили большинству пациентов с чистыми (91,3%) и условно-чистыми (91,6%) ранами, на ее фоне частота инфекционных осложнений составила 14,1 и 19,5% соответственно (табл. 6). Всем пациентам с контаминированными ранами проводили ПАП, частота инфекционных осложнений составила 27,1% (n = 19). Особенностью группы больных с инфицированными ранами было отсутствие достоверных данных о назначении пациентам (61; 54,5%) АБП для периоперационной профилактики (за 30–60 мин до операции), несмотря на назначение АБП в послеоперационном периоде. В данной группе частота инфекционных осложнений была преимущественно выше у пациентов, которым не проводилась ПАП, 11 (18,03%), против 6 (11,8%) случаев инфекционных осложнений в группе, где ПАП проводили согласно стандартам. Повторные оперативные вмешательства потребовались в 86 (14,9%) случаях, из которых 32 (37,2%) случая были ассоциированы с инфекционными осложнениями, остальные 54 (62,8%) — не были.

В ходе исследования провели дополнительный статистический анализ, позволяющий оценить наличие взаимосвязей различных факторов, таких как нерациональные схемы ПАП с клинико-демографическими особенностями пациентов (возраст, пол, ИМТ, основное заболевание, функциональное состояние почек, характер оперативного вмешательства, тип ран, объем кровопотери) и частотой инфекционных осложнений, с потребностью в повторных оперативных вмешательствах, длительностью госпитализации, длительностью пребывания в ОРИТ, ростом поли- резистентной флоры, уровнем летальности (табл. 7).

Высокая степень статистической значимости выявлена в отношении взаимосвязи нерациональных схем ПАП с уровнем летальности (р = 0,002), нерациональной длительности ПАП и нарушений режимов дозирования — с длительностью пребывания в ОРИТ (р = 0,003 и р < 0,005 соответственно). Нарушение режима дозирования также повышает потребность проведения повторных вмешательств, ассоциированных с инфекцией (р = 0,001).

Важным является и тот факт, что повышенный уровень креатинина через 24 ч после оперативного вмешательства, как маркер функционального состояния почек, имеет достоверные взаимосвязи с частотой инфекционных осложнений (р = 0,006), длительностью пребывания в ОРИТ (р = 0,049), длительностью госпитализации (р = 0,001) и уровнем летальности (р = 0,003).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Рациональное проведение ПАП — один из основных инструментов регулирования внутрибольничной инфекции у пациентов хирургического профиля. Проведение ПАП преследует цель снизить уровень послеоперационных осложнений, длительность пребывания в ОРИТ, в стационаре, показатели летальности от гнойно-септических осложнений. В изучении приверженности рекомендациям по проведению рациональной ПАП необходимо активное участие специалистов различного профиля: хирургов, анестезиологов, клинических фармакологов, эпидемиологов и администрации.

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что проводимая ПАП соответствует международным и национальным рекомендациям в 52,4%. Достаточно высокий уровень несоответствия рекомендациям режимов ПАП (47,6%) характеризуется нерациональным выбором антибактериального препарата, необоснованной длительностью (85,4%) и нарушением режимов дозирования (66,4%).

Необходимо отметить, что наши данные во многом согласуются с данными исследований Khan и соавт. [11], Vessal и соавт. [12] и El Hassan и соавт. [13] о недостаточной приверженности рекомендациям по проведению ПАП у пациентов хирургического профиля, при этом разброс приверженности рекомендациям варьирует от 1,7 до 82%. В большинстве этих исследований авторы делали акцент на изучение приверженности рекомендациям по времени назначения ПАП до операции.

По данным обзора Gouvêa и соавт., показатель приверженности схемам ПАП в изученных исследованиях составил 70,3–95%, рациональное назначение ПАП отмечено в 22–95%, нерациональное использование — в 2,3–100%, нарушение сроков введения АБП до операции — в 73– 100%, общее соблюдение сроков ПАП — в 5,8–91,4% [14].

В ходе ретроспективного исследования Prospero и соавт. изучили приверженность рекомендациям за 6-летний период, которая составила 58%, при этом на частоту инфекционных осложнений в послеоперационном периоде наибольшее влияние оказывали длительность операции (OR 1,68; 95% CI: 1,56–1,82) и срочное оперативное вмешательство (OR 2,16; 95% CI: 1,96–2,37). Авторы также отметили, что несмотря на достаточно низкую приверженность рекомендациям по ПАП, в группе, где соблюдали протоколы проведения ПАП, наблюдалось снижение частоты инфекционных осложнений [15].

С целью преодоления низкой приверженности рекомендациям эксперты ВОЗ советуют использовать чек-листы для периоперационного ведения больных, в том числе для соблюдения режима проведения ПАП, что должно способствовать улучшению междисциплинарной комплаентности при проведении ПАП [16].

Кроме изучения комплаентности рекомендациям ПАП, особое внимание ряд исследователей уделял исследованию структуры назначения АБП для проведения ПАП. По нашим данным, отмечен высокий уровень назначения ЦФ III поколения, в том числе с антисинегнойной активностью. Результаты международных исследований Lautenbach и соавт. [17], Rodríguez-Baño и соавт. [18] демонстрируют высокий уровень корреляции между применением ЦФ III поколения и распространением штаммов продуцентов β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Результаты нашего микробиологического мониторинга (n = 84) косвенно свидетельствуют о высоком уровне выделения штаммов БЛРС+ (22; 26,2%). Появление штаммов, обладающих устойчивостью к карбапенемам Carb+ (23; 27,4%), также является тревожным фактом, поскольку при развитии инфекционных осложнений, ассоциированных с такими госпитальными штаммами, спектр выбора АБП резко ограничен.

Полученные нами данные о безопасности назначения АБП (случаи развития НПР —23; 3,99%) свидетельствуют о достаточно высокой частоте антибиотик-ассоциированного колита на фоне применения ЦФ (9; 1,6%) и эпизодов психомоторного возбуждения у больных пожилого возраста на фоне назначения ципрофлоксацина в комбинациях с метронидазолом (6; 1,04%).

По данным эпидемиологических исследований, антибиотик-ассоциированная диарея развивалась у 8% госпитализированных больных, из которых в 1–3% случаев было отмечено фульминантное течение. Авторы исследования пришли к выводам, что кроме АБП факторами риска могут быть антихолинергические препараты и препараты, замедляющие перистальтику кишечника [19].

По данным обзора Grill и соавт., распространенность неврологических нарушений на фоне назначения пациентам хирургического профиля фторхинолонов в комбинациях достаточно высока. При этом спектр нарушений включает не только эпизоды психомоторного возбуждения, но и эпизоды судорог, миоклонус, делирий, дизартрию, атаксию. Наиболее часто тяжелые неврологические реакции были отмечены в группе пожилых пациентов и у пациентов с отягощенным неврологическим анамнезом. Авторы отмечают, что неврологические побочные реакции возникают с одинаковой частотой на фоне применения любых фторхинолонов [20].

Увеличение риска развития НПР на фоне длительной избыточной ПАП является весомым аргументом в пользу следования существующим рекомендациям. Данные корреляционного анализа нашего исследования свидетельствуют о связи НПР с такими показателями, как длительность госпитализации (r = 0,291, p < 0,0001), длительность пребывания в ОРИТ (r = 0,374; p < 0,0001), уровень летальности
(r = 0,269; p < 0,0001), длительность ИВЛ (r = 0,249; p < 0,0001).

Особое внимание обращает на себя факт взаимосвязи уровня креатинина и клиренса креатинина (р < 0,0001), как маркера нарушения функции почек, с частотой развития НПР на фоне назначения АБП. В исследованиях [21, 22] было показано, что снижение функции почек ведет к изменению параметров фармакокинетики АБП и в ряде случаев увеличивает риск развития НПР, в том числе жизнеугрожающих. Данные результаты требуют проведения дополнительных проспективных исследований.

ВЫВОДЫ

В реальной клинической практике сохраняется низкий уровень приверженности рекомендациям по проведению периоперационной профилактики.

Показана взаимосвязь использования нерациональных комбинаций с уровнем летальности, нерациональной длительности ПАП с длительностью пребывания в ОРИТ, нарушений режимов дозирования АБП с частотой повторных оперативных вмешательств, ассоциированных с инфекцией, и длительностью пребывания в ОРИТ.

НПР достоверно являются факторами риска увеличения длительности ИВЛ, длительности пребывания в ОРИТ и длительности госпитализации.

С учетом выявленного достоверного влияния уровня креатинина на риск развития инфекционных осложнений и уровень летальности можно предполагать высокую прогностическую значимость функции почек, что требует проведения дополнительных проспективных клинических исследований в данной когорте пациентов.