DOI: 10.24075/vrgmu.2020.007

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Синтез нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола с противоэпилептической активностью

А. С. Малыгин1, М. А. Демидова1, С. Я. Скачилова2, Е. В. Шилова2
Информация об авторах

1 Тверской государственный медицинский университет, Тверь, Россия

2 Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ, Старая Купавна, Московская область, Россия

Для корреспонденции: Александр Сергеевич Малыгин
ул. Советская, д. 4, г. Тверь, 170100; ur.xednay@m.s.a.rd

Информация о статье

Соблюдение этических стандартов: исследование одобрено этическим комитетом Тверского государственного медицинского университета (протокол № 4 от 26 марта 2018 г.). Подопытных животных содержали согласно правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (Приказ МЗ РФ № 199н от 01.04.2016 «Правила надлежащей лабораторной практики»). Все эксперименты осуществляли в соответствии с методическими рекомендациями по проведению доклинических исследований лекарственных средств с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» (Directive 2010/63/EU).

Вклад авторов в работу: А. С. Малыгин — экспериментальное исследование, анализ результатов, обзор публикаций по теме статьи, написание текста; М. А. Демидова — концепция и дизайн исследования, написание и редактирование текста; С. Я. Скачилова, Е. В. Шилова — синтез и анализ соединения; все авторы участвовали в обсуждении результатов.

Статья получена: 17.01.2020 Статья принята к печати: 03.02.2020 Опубликовано online: 09.02.2020
|

Вальпроаты являются основными препаратами для лечения эпилепсии различных форм. Среди проблем, возникающих при их клиническом использовании, — фармакорезистентность, нежелательные побочные реакции, а также проявления острой и хронической интоксикации. Путем модификации химической структуры вальпроевой кислоты возможно создание более эффективных и безопасных антиконвульсантов. Перспективно получение тиадиазолиламидных производных вальпроатов, так как 1,3,4-тиадиазол может повышать биодоступность и снижать токсичность лекарственных средств. Целью работы был синтез нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола с противоэпилептической активностью. Химическую структуру синтезированного вальпроата исследовали методами ИК-спектроскопии, 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР-спектроскопии, масс-спектроскопии и элементного анализа. Чистоту и индивидуальность подтверждали методами тонкослойной и высокоэффективной жидкостной хроматографий. Противоэпилептическую активность оценивали в тесте антагонизма с изониазидом (250 мг/кг, интраперитонеально) у мышей методом пробит-анализа. В результате исследования был получен N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид (вальпразоламид). ESI+-масс-спектр N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида — m/z 256,1 [M + H]+, MRM-переходы — m/z 256,1 — m/z 81,0 и m/z 130,1. Синтезированный вальпроат оказывал противоэпилептическое действие при изониазид-индуцированных судорогах у мышей. Значение ED50 (интраперитонеально, мыши) в тесте антагонизма с изониазидом составило 126,8 мг/кг (95% ДИ: 65,5–245,4). Терапевтический индекс был равен 7,3.

Ключевые слова: противоэпилептические средства, вальпроевая кислота, 1-3-4-тиадиазол

КОММЕНТАРИИ (0)