ОБЗОР

МикроРНК и сосудистая патология глаза

Л. К. Мошетова, С. А. Ушарова, К. И. Туркина, Д. А. Сычев, И. Н. Сабурина
Информация об авторах

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия

Для корреспонденции: Светлана Александровна Ушарова
ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1, г. Москва, 125993; moc.liamg@ratxelaltevs

Информация о статье

Вклад авторов: Л. К. Мошетова — определение концепции рукописи и ее редактирование; С. А. Ушарова, К. И. Туркина — подбор и анализ литературы, подготовка рукописи; Д. А. Сычев, И. Н. Сабурина — редактирование рукописи.

Статья получена: 26.06.2020 Статья принята к печати: 09.07.2020 Опубликовано online: 15.07.2020
|

Быстрая и точная диагностика заболеваний, особенно сосудистого генеза, — необходимый компонент оказания медицинской помощи для развития благополучного исхода заболевания. МикроРНК (miR) были открыты в 1993 г. [1]. Это одноцепочечные некодирующие РНК длиной 16–27 (чаще всего 22) нуклеотидов [2]. Транскрипция генов, кодирующих предшественники микроРНК, зависит от профилей метилирования геномной ДНК и модификаций гистонов, которые, в свою очередь, могут изменяться при различных заболеваниях [3]. В настоящее время научные коллективы из разных стран активно исследуют возможность использования микроРНК в качестве биомаркеров при диагностике широкого спектра патологий. Использование микроРНК как биомаркеров заболеваний органов зрения, в частности окклюзий ретинальных сосудов, на данный момент еще не получило широкой распространенности, однако в связи с активным изучением роли микроРНК при системных сосудистых патологических изменениях можно сделать вывод о чрезвычайной перспективности данного направления.

МикроРНК при системных сосудистых патологиях

Многочисленные данные свидетельствуют о значительном изменении экспрессии микроРНК при различных системных и локальных сосудистых патологиях, а также указывают на огромный диагностический потенциал изменений микроРНК, в частности так называемых «циркулирующих» микроРНК, как биомаркеров [4]. Циркулирующие микроРНК выступают в качестве динамических показателей, изменяющихся как при физиологических состояниях, так и при различного рода патологических процессах, в том числе сердечно- сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях. К примеру, miR-1, miR-133b, miR-145, miR-208b и miR-499, miR-133a, miR-208a вовлечены в диагностику ишемической болезни сердца [5].

Было установлено, что при атеросклерозе в крови пациентов значительно изменен уровень ряда микроРНК (повышено содержание miR-122, miR-21, miR-130а и miR- 211с и снижено количество miR-92а, miR-222, и miR-126) [6]. Более того, помимо важного диагностического значения, установлена возможность применения вышеупомянутых микроРНК или их ингибиторов в качестве терапевтических агентов при атеросклерозе [7].

Известно, что наиболее тяжелые осложнения атеросклеротического поражения сосудов — ишемический инсульт и инфаркт миокарда. Многочисленные наблюдения, проводимые как на животных моделях, так и на пациентах, указывают на связь содержания некоторых циркулирующих и тканевых микроРНК с ишемическим инсультом, а также с развитием патологических изменений в постинсультном периоде. Так, в острой фазе ишемического инсульта возрастает концентрация mir-124, mir-21 и снижается концентрация mir-221, а повышение уровней mir-145 и mir-210 является предиктором лучшего исхода патологического процесса [8]. Инфаркт миокарда тоже сопровождается рядом специфических изменений микроРНК. В частности, отмечается, что при ишемическом инфаркте миокарда резко снижается уровень miR-375 [9].

Гипертоническая болезнь представляет собой наиболее распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы и выступает в качестве провоцирующего фактора у множества сосудистых нарушений, в том числе и со стороны органов зрения. Отечественными учеными была проведена работа, в рамках которой обследовали пациентов с гипертонической болезнью и без нее для изучения характеристик определенных микроРНК: miR- 126, miR-155, miR-221, miR-222. В результате было выявлено увеличение дисперсии всех рассматриваемых биомаркеров у пациентов с гипертонией по сравнению со здоровой группой. При этом у лиц с повышенным уровнем артериального давления преобладает mir-221, а у здоровых обследуемых — mir-126 [10].

Таким образом, при системных сосудистых заболеваниях происходят изменения уровня определенных циркулирующих микроРНК. Данные микроРНК могут выступать как потенциальные биомаркеры патологических состояний. В связи с общностью патогенеза системных сосудистых заболеваний и сосудистых заболеваний органов зрения можно предположить, что существуют микроРНК, которые способны выступать в качестве биомаркеров состояний, связанных с нарушением кровообращения по сосудам сетчатки. Качественный и количественный составы микроРНК при окклюзии ретинальных сосудов сетчатки до настоящего времени не подвергали изучению, однако имеющиеся положительные данные об изменении профилей микроРНК при офтальмологических заболеваниях, в основе которых лежит сосудистая патология, подтверждают перспективность проведения исследований в данном направлении.

МикроРНК при возрастной макулярной дегенерации

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — основная причина необратимой потери центрального зрения у пожилых людей. Снижение зрения развивается в результате хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) с последующим повышением проницаемости сосудистой стенки, экссудацией и, как следствие, необратимым повреждением фоторецепторов. Будучи сложным и прогрессирующим заболеванием, ВМД связана как с генетическими (в том числе комплементарными) факторами, так и с факторами окружающей среды [11]. Определенные микроРНК, связанные с комплементарными факторами, изменяют свою регуляцию в циркулирующей крови и тканях глаза, взятых у больных с ВМД. Так, при исследовании 384 микроРНК в плазме крови пациентов с влажной формой ВМД с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) характеристики 16 микроРНК были существенно изменены, а 10 микроРНК были экспрессированы исключительно у пациентов с экссудативной формой ВМД [12]. Группа ученых из Италии оценили профиль экспрессии различных микроРНК у пациентов с ВМД, без данного заболевания, а также на животной модели (использовали сетчатку крыс с индуцированными изменениями). Анализ показал, что у пациентов с ВМД в плазме крови изменены уровни miR-9, miR-23a, miR-27a, miR-34a, miR-146a, miR-155. Наиболее существенно искажены показатели miR-27a, miR-146a и miR-155, что позволяет рассматривать их в качестве потенциальных биомаркеров и фармакологических мишеней для лечения ВМД [13].

Роль микроРНК при диабетической ретинопатии

Возможность использования микроРНК в качестве биомаркеров рассматривают также еще при одной серьезной офтальмологической патологии, в основе которой лежат сосудистые нарушения, — диабетической ретинопатии (ДР). ДР является одним из наиболее часто встречающихся микрососудистых осложнений сахарного диабета (СД), признанным в настоящее время глобальной эпидемией. В основе патогенеза ДР лежит повреждение микрососудов в результате длительного воздействия гипергликемии. Прогрессирующая ишемия сетчатки в итоге стимулирует экспрессию индуцируемых гипоксией факторов роста, таких как VEGF, которые стимулируют неоваскуляризацию сетчатки [14]. При этом происходит разрушение гематоретинального барьера и, как следствие, просачивание сосудов и развитие отека сетчатки [15]. Анализ циркулирующих микроРНК из образцов сыворотки или плазмы пациентов с наличием или отсутствием ДР показал изменение уровней экспрессии многих микроРНК в популяциях пациентов, различающихся по возрасту, типу СД, сроку от начала заболевания и т. д. [16]. По результатам ряда исследований у пациентов с ДР были выявлены изменения качественных и количественных характеристик mir-126 [1719], miR-150 [20], miR-155 [21] и miR-200b. Наибольшей клинической значимостью обладают miR-155 и miR-126 [22]. Группа ученых из Китая изучала уровень miR-126 в сыворотке крови пациентов с ДР и у здоровых добровольцев с помощью ПЦР в реальном времени. Уровень экспрессии miR-126 у здоровых добровольцев достоверно отличался от уровня лиц с ДР. Анализ сыворотки крови пациентов, страдающих как пролиферативной (ПДР), так и непролиферативной диабетической ретинопатией (НПДР), показал, что содержание miR-126 различалось у пациентов с разной степенью патологических изменений сетчатки. При этом содержание miR-126 уменьшалось по мере развития пролиферативных патологических изменений сетчатки. Были обнаружены диагностические пороговые значения уровня miR-126, используя которые можно достоверно прогнозировать риск развития ПДР или НПДР, а также определить пограничные состояния с риском перехода в ПДР. Авторы предполагают, что miR- 126 можно использовать в качестве биомаркера для скрининга эндотелиального повреждения сетчатки и ранней диагностики ПДР [17].
На основании вышеизложенного было определено несколько микроРНК-кандидатов, которые, на наш взгляд, могут представлять наибольшую ценность и обладать высокой информативностью в качестве потенциальных биомаркеров окклюзии ретинальных вен (таблица).

miR-126

MiR-126 является одной из ключевых проангиогенных микроРНК, участвующих в регуляции экспрессии факторов роста, таких как VEGF и FGF [23, 24]. Профили экспрессии микроРНК были исследованы на нескольких животных моделях, имитирующих патологические особенности сосудистых заболеваний глаз человека. Среди таких моделей кислород-индуцированная модель ретинопатии, включающая неоваскуляризации по типу ДР, а также лазер-индуцированная ХНВ-модель, имитирующая влажную форму ВМД. Концентрация miR-126 понижается в хориоидеи мышей с лазер-индуцированной ХНВ [25], так же как в сетчатке и хориоидеи грызунов при кислород-индуцированной модели ретинопатии [26]. Кроме того, у мышей со сниженной концентрацией miR- 126 наблюдали поражения периферических участков хориоидеи [27], а при кислород-индуцированной модели ретинопатии искусственное увеличение содержания miR-126 тормозит неоваскуляризацию сетчатки и разрушение гематоретинального барьера [28]. Эти данные свидетельствуют о том, что miR-126 является важным биомаркером, отражающим состояние сосудистой оболочки глаза при различных патологических процессах, а также может быть рассмотрена в качестве перспективной фармакологической мишени для разработки новых подходов к терапии сосудистых заболеваний глаз.

miR-155

MiR-155 является провоспалительной микроРНК, которая специфически экспрессируется в атеросклеротических бляшках и провоспалительных макрофагах (М1-фенотип) [6]. При влажной форме ВМД, а также при нескольких экспериментальных моделях (кислород-индуцированной ретинопатии [29], светоиндуцированной дегенерации сетчатки [30] и ДР, индуцированной стрептозоцином [31]) в сетчатке можно наблюдать значительное изменение экспрессии miR-155. Отмечается, что дефицит этой микроРНК приводит к уменьшению площади сосудов и неоваскуляризации в кислород-индицированной модели ретинопатии на грызунах [29]. Кроме того, доказано, что miR-155 регулирует комплементарный фактор Н при ВМД [32], поддерживая его роль в ангиогенезе и воспалении при различных офтальмологических патологиях. MiR- 155 можно рассматривать в качестве значимого биомаркера, отражающего провоспалительные каскады, сопровождающие развитие сосудистых заболеваний. Особый интерес представляют также исследования, направленные на оценку miR-155 как терапевтической мишени для лечения данных патологий.

miR-21

Доказано, что данная микроРНК тесно связана с процессом образования опухолей и неоваскуляризацией [33]. Известно также, что экспрессия miR-21 меняется при кардиологических патологиях [34]. Как показывают исследования, miR-21 играет важную роль в патогенезе ВМД. Она участвует в регуляции роста ретинальных сосудов, о чем свидетельствует ее высокая экспрессия в эндотелиальных клетках сетчатки. Повышение экспрессии miR-21 было обнаружено в экспериментальной модели при лазер-индуцированной ХНВ у мышей. Кроме того, искусственная стимуляция экспрессии miR-21 ингибирует пролиферацию и миграцию культивируемых эндотелиальных клеток путем целенаправленного ингибирования определенных белков, влияющих на динамику актиновых филаментов [35]. Эти данные указывают на диагностический и болезнь-модулирующий потенциалы miR-21.

ВЫВОДЫ

Исследования, в которых проанализированы изменения в профилях экспрессии различных генов микроРНК при сосудистых патологиях органов зрения, немногочисленны. Однако имеющиеся данные позволяют рассматривать микроРНК в качестве перспективных диагностических маркеров, в том числе и при такой серьезной сосудистой патологии глаза, как окклюзия ретинальных венозных сосудов. Комплексная оценка экспрессии определенных биомаркеров позволит проводить малоинвазивный скрининг, своевременное лечение и профилактику заболевания. Кроме того, важны разработка панелей микроРНК и поиск их пороговых показателей, выход за границы которых может потенциировать развитие осложнений у пациентов как до, так и после успешно проведенного лечения.
Для более полного и конкретного понимания роли отдельных микроРНК и их кластеров, а также оценки диагностического и терапевтического потенциала при нарушениях кровообращения по венозным сосудам сетчатки необходимо дальнейшее проведение фундаментальных и клинических исследований, включающих моделирование на основе сложных трехмерных клеточных органоидов и сфероидов.

КОММЕНТАРИИ (0)