DOI: 10.24075/brsmu.2017-04-06

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Семейный случай синдрома Коэна: клиническое наблюдение

О. А. Левченко1, Р. А. Зинченко1,2, А. В. Лавров1,2
Информация об авторах

1 Лаборатория мутагенеза,
Медико-генетический научный центр, Москва

2 Кафедра молекулярной и клеточной генетики, медико-биологический факультет,
Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Москва

Для корреспонденции: Лавров Александр Вячеславович
ул. Москворечье, д. 1, г. Москва, 115478; moc.liamg@vorvalvrednaxela

Статья получена: 02.08.2017 Статья принята к печати: 15.08.2017
|

Синдром Коэна — генетически обусловленное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (OMIM 216550).

Впервые синдром описали Cohen и соавт. в 1973 г.: у пациентов были отмечены гипотония, ожирение, умственная отсталость, дисморфии лица и конечностей, офтальмологические проблемы [1]. Ген VPS13B (COH1) картировали на хромосоме 8 в 1994 г. финские исследователи [2], но только в 2003 г., также в Финляндии, было установлено, что синдром вызывают мутации именно в этом гене [3]. Была проведена самая масштабная на тот момент работа по поиску мутаций в гене COH1 у 76 пациентов из 59 семей с предварительным диагнозом синдрома Коэна [4]. Авторам удалось описать 22 мутации, 19 из которых были описаны впервые. Во многих важных работах изучали пациентов из Финляндии и Великобритании [4, 5], но всего в литературе описано несколько сотен случаев синдрома Коэна в разных странах и разных популяциях, в том числе в Германии и Польше [6], Италии [7], Греции [8], Бельгии [9]), на Ближнем Востоке и в Африке [6, 10, 11], Японии [10, 12] и Америке [6, 11, 13]. Тем не менее уровень заболеваемости оценить сложно, т. к. в большинстве стран описаны единичные случаи, и заболевание считается редким. Выраженный межсемейный и внутрисемейный клинический полиморфизм затрудняет диагностику патологии, что может приводить к недооценке ее истинной встречаемости. Например, Rauch и соавт. [14] установили синдром Коэна у 0,7 % пациентов с недифференцированной умственной отсталостью. А при секвенировании клинического экзома у пациентов с признаками наследственной патологии синдром Коэна был выявлен в 0,1 % случаев [15].

Синдром Коэна является наследственным расстройством, которое поражает многие части тела и, кроме описанных Коэном проявлений, характеризуется неярко выраженной микроцефалией, миопией высокой степени, прогрессирующей дистрофией сетчатки, гипермобильностью суставов и особым лицевым фенотипом. Черепно-лицевые аномалии обычно включают в себя толстые волосы на голове и бровях, длинные ресницы, глаза необычной формы (антимонголоидные и дугообразные), закругленный кончик носа, гладкую или укороченную область между носом и верхней губой (фильтр), гипоплазию верхней челюсти и выступающие верхние резцы. Сочетание последних трех признаков нередко приводит к приоткрытию рта, несмотря на полное смыкание челюстей [16]. Дополнительные признаки и симптомы у некоторых людей с этим расстройством включают узкие кисти и стопы и длинные пальцы. Из лабораторных показателей отмечают низкий уровень лейкоцитов (нейтропению), что приводит к частым рецидивирующим инфекционным заболеваниям [17]. Отдельные симптомы сочетаются у больных в различных комбинациях, и их одновременное наличие необязательно при синдроме Коэна.

Дифференциальная диагностика синдрома Коэна затруднена из-за выраженного клинического полиморфизма, в том числе при возрастных изменениях, и проводится в качестве комплексной диагностики при выявлении сразу нескольких синдромов: Прадера–Вилли, Барде–Бидля, Альстрема, Ангельмана, Марфана, Сотоса. Редкий синдром Мирхоссеини–Холмса–Уолтона (OMIM 268050) считается аллельным вариантом синдрома Коэна и во многом имеет схожую клиническую картину [18, 19].

Генетической причиной синдрома являются мутации в гене VPS13B (COH1) [3]. Кроме синдрома Коэна мутации в этом гене могут приводить к несиндромальной умственной отсталости [20] или аутизму [21]. Продукт гена VPS13B — трансмембранный белок, являющийся частью аппарата Гольджи. Его основная роль — это регуляция везикулярного транспорта, а также внутриклеточная сортировка белков. Помимо этого, VPS13B участвует в гликозилировании. Экспрессионный анализ показал наивысшую экспрессию белка в нейронах коры головного мозга [22].

При синдроме Коэна чаще всего находят мутации, приводящие к укорочению белка и, соответственно, потере его функции. В экспериментах сниженная экспрессия белка приводит к уменьшению количества нейронов в культуре клеток гиппокампа, чем можно объяснить микроцефалию и умственную отсталость при синдроме Коэна. А нарушения гликозилирования могут являться причиной аномального распределения жира [23].

Для диагностики синдрома в популяциях с частыми мутациями целесообразно проводить их таргетное секвенирование. Например, в Финляндии 75 % мутантных аллелей представлены делецией c.3348_3349delCT [3], а в изоляте американских амишей сцепленные мутации c.8459T>C и 9258_9259insT составляют 99 % всех аллелей при синдроме Коэна. Возможно также применение метода множественной лигазозависимой амплификации (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA) или хромосомного микроматричного анализа, т. к. до 30 % случаев обусловлены делециями/дупликациями [24]. Секвенирование по Сэнгеру целого гена нецелесообразно, поскольку в нем 62 экзона, и себестоимость анализа достаточно высока. Альтернативой являются NGS-панели и секвенирование экзома, которое все чаще используют в диагностике умственной отсталости [25]. При синдроме Коэна с его помощью удается установить молекулярный диагноз в 70 % случаев [5].

Описание клинического случая

За консультацией врача-генетика обратилась семья из метисированного абазино-черкесского брака. В семье два здоровых родителя и четверо детей, из которых двое, старший сын 29 лет и дочь 23 лет (рисунок), имеют инвалидность с детства и диагноз «умственная отсталость в стадии имбецильности». У обоих пробандов с рождения отмечена задержка психомоторного развития. В школе учиться не смогли, писать, читать, считать не научились. Речь односложная, больше фразовая. Умственное развитие соответствует 3–5 годам. При осмотре у обоих пробандов отмечена умственная отсталость, микроцефалия (52,5 см у мужчины и 53 см у женщины). Черепно-лицевые аномалии также включали толстые объемные волосы, низкую линию роста волос на лбу и шее, густые брови, миопию высокой степени, короткий фильтр, тонкую верхнюю губу с гипоплазией верхней челюсти (более выражена у мужчины), клювовидный нос с закругленным кончиком. У пациентов выраженный поясничный сколиоз, плосковальгусная деформация стоп, длинные пальцы рук. У мужчины удлиненный проксимальный отдел мизинца, низко посаженные оттопыренные уши, синофриз. У женщины более выраженная умственная отсталость, ожирение 1–2 степени при росте 158–160 см, «приросшие» мочки ушей, мыс вдовы, открытый рот с видными выступающими передними резцами, кариозные зубы, гипотония мышц, стрии на всем теле, отсутствие менархе.

Ввиду значительного клинического полиморфизма заболевания у сибсов клинический диагноз поставлен не был. Мужчине провели массовое параллельное секвенирование полного экзома, в результате чего у него была найдена ранее описанная мутация rs386834107 [6, 26] — однонуклеотидная замена с.7603C>T, приводящая к образованию преждевременного стоп-кодона R2535* в экзоне 42 гена VPS13B. Поскольку в гене 62 экзона, вследствие данной мутации белок оказывается усечен на треть своей длины. Затем провели валидацию данной мутации у всех членов семьи секвенированием по Сэнгеру. Носителями оказались мать, больные сибсы и один из двух здоровых сибсов, что не противоречит типу аутосомно-рецессивного наследования.

Для поиска второй мутации изучили все другие найденные при экзомном секвенировании варианты в данном гене (SNV), а также провели вручную поиск возможных автоматически не определенных мутаций в секвенированной части гена. Были выявлены следующие варианты: M3265*, G3432R, D903N. Данные варианты не являются патогенными либо не подтверждены секвенированием по Сэнгеру. Анализ равномерности покрытия данного региона и наличие гетерозиготных вариантов не позволяют заподозрить делецию одного из аллелей по данным полноэкзомного анализа.

Фенотип обоих пациентов был дополнительно проанализирован с помощью приложения Face2Gene (FDNA, США). По совокупности выявленных признаков (умственная отсталость, микроцефалия, миопия, толстые волосы, низкая линия роста волос, закругленный кончик носа, выступающие передние резцы) также в первую очередь был предположен синдром Коэна.

По итогам комплексного обследования мы считаем подтвержденным диагноз синдрома Коэна у данных пациентов.

Обсуждение клинического случая

Значительный клинический полиморфизм синдрома Коэна затрудняет его диагностику, особенно при невозможности проведения немедленных дополнительных лабораторных исследований, например при экспедиционном сборе материала и медико-генетическом консультировании. В таких случаях высокопроизводительные методы молекулярно-генетической диагностики могут являться единственным решением, позволяющим установить диагноз. Молекулярно-генетическая диагностика открыла значительную аллельную гетерогенность синдрома, которую авторы соотносили с клиническим полиморфизмом [6, 16]. При этом внутрисемейному полиморфизму особое внимание не уделяли (OMIM 216550), а по опубликованным фотографиям пациентов можно сделать заключение о преобладающем сходстве фенотипов у сибсов [6, 16].

В описанной нами семье наблюдается ярко выраженный клинический полиморфизм при сохранении множества общих черт. Возможное объяснение клинической гетерогенности можно было бы получить, обнаружив вторую мутацию у обоих сибсов. Для продолжения диагностического поиска целесообразно осуществить поиск делеций/дупликаций в гене, что затруднительно, учитывая большую длину гена и отсутствие разработанных методов его анализа. Делеции и дупликации одного-двух экзонов, а также инверсии описаны у многих пациентов с синдромом Коэна — 9 (53 %) из 17 случаев [27]. Вместе с тем известно несколько случаев синдрома Коэна, при которых также были выявлены мутации (включая обнаруженную нами) в гетерозиготном состоянии, а вторые мутации найдены не были [6]. Соответственно, молекулярно-генетическая диагностика синдрома Коэна требует применения разных молекулярно-генетических методов для определения как точечных, так и протяженных мутаций, а также инверсий. Ранее мы предлагали диагностический алгоритм при умственной осталости, предусматривающий выбор полноэкзомного или хромосомного микроматричного анализа [25]. Однако в некоторых случаях возникает необходимость использовании обоих методов, и даже в таких ситуациях вторая мутация может быть не найдена.

ВЫВОДЫ

Синдром Коэна проявляет значительную вариабельность фенотипа даже в пределах одной семьи, что может значительно затруднять клиническую диагностику. Надежным помощником в такой ситуации является массовое параллельное секвенирование, которое позволяет не только установить верный диагноз, но и произвести дифференциальную диагностику с другими трудно отличимыми синдромами с умственной отсталостью.

КОММЕНТАРИИ (0)